沈阳药科大学宋少江团队 | 基于整合策略从橙花瑞香中快速挖掘结构新颖的活性倍半萜
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研究背景
愈创木烷型倍半萜（guaiane）是一类重要的天然产物，广泛分布于瑞香属等植物，药理研究表明其具有神经保护、抗神经炎症等生物活性，备受众多有机化学家的关注。结构方面，愈创木烷型倍半萜衍生物除了具有经典的 5/7 双环系统外，还可以通过一系列氧化和环合，形成结构多样的环状体系（5/7/5，5/6/5 和 5/7/6 结构类型），甚至是复杂笼状体系或螺环体系。这种不同寻常的重排和高度氧化的结构特征激励开发精准挖掘结构新颖的活性愈创木烷型倍半萜的有效策略。
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研究内容
最近，沈阳药科大学宋少江教授团队提出了一个分离与分析兼具的整合策略，其大致分为如下图所示四个步骤。第一步为正相色谱行为分类，即将提取物通过反复的正相色谱，按照极性由小到大对样品进行分离，并减少或者除去交叉部分，获得第一级流份；第二步为通过自选分析技术对各一级流份的主成分化学类别进行评估，以筛选目标一级流份；第三步为按照反相色谱保留时间分类，细化目标一级流份获得二级流份。此时所获得的二级流份都将具有固定的色谱保留范围，处在一个固定的网格内；第四步即在此基础上利用适宜的技术方法（如三维评价体系）对网格内的流份进一步分析，逐步缩小目标范围，锁定目标成分，实现精准挖掘结构新颖的活性天然产物。
图1 整合策略流程图。
基于整合策略的分离分析思路，借助 GNPS 质谱分析平台、SMART 核磁数据分析平台、MolNetEnhancer 等注释工具，从橙花瑞香中成功分离得到六个结构新颖的愈创木烷衍生物（包括两类新骨架）。为了进一步解析目标化合物的结构，综合运用多种光谱学手段，结合 ACD/Structure Elucidator 结构解析软件，量子化学计算，单晶 X-射线衍射技术确证了全部化合物的结构。
图2 化合物1–6的化学结构。
在生源上，具有基本骨架的愈创木烷型倍半萜（I）被认为是化合物 1–6 的生源前体，其先经过选择性氧化和氧化裂解形成中间体 II，中间体 II 经 Aldol 羟醛缩合形成中间体 III，而后中间体 III 经进一步氧化，酯化和还原反应获得新骨架化合物 1 和 2。新骨架化合物 4 是在基本愈创木烷型倍半萜（I）基础上先发生 7 位和 11 位间碳碳键的断裂，而后发生 7 位和 8 位间碳碳键的断裂，最后通过进一步氧化和酯化形成的。
图3 化合物1–6的生物合成途径推测。
通过筛选化合物的胆碱酯酶抑制活性和体外神经保护作用发现，化合物 3 具有与已建立的临床药物 Edaravone 相当的神经保护活性，值得进一步研究。
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总结展望
在国家自然科学基金等项目资助下，沈阳药科大学宋少江团队对瑞香属植物中的特征性化学成分展开了系列研究，并提出了一个分离与分析兼具的整合策略。利用该策略，成功从瑞香属植物橙花瑞香中精准挖掘出六个愈创木烷衍生物。该整合策略为天然产物的导向分离提供了新思路。
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论文信息
Rapid screening of unprecedented sesquiterpenes with distinctive ring skeletons from Daphne aurantiaca employing an integrated strategy
Shu-Hui Dong, Jin-Ling Han, Xin-Yu Chang, Mei-Ya Lian, Xin Zhang, Xiao-Ling Liu, Ming Bai, Xiao-Xiao Huang and Shao-Jiang Song
Org. Chem. Front., 2023, Advance Article
https://doi.org/10.1039/D3QO00902E
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通讯作者简介
宋少江 教授
沈阳药科大学
宋少江，沈阳药科大学教授，副校长。国家万人计划科技创新领军人才、国家百千万人才工程人选、有突出贡献中青年专家，国务院学位委员会药学学科评议组成员，世界中联中药化学专业委员会副会长，辽宁省药学会理事长，中国药学会药学教育专委会副主任委员。
主要研究方向：天然药物中抗肿瘤有效成分发现、结构优化及作用机制研究。从天然药物中分离、鉴定四千余种活性化合物，包括一千余种新化合物，为中药新药的研制与开发奠定了化学基础，参与多项新药研发，获得三项临床批件。共主持国家自然科学基金区域联合重点项目1项，面上项目6项、各类省部级课题及横向课题等科研项目40余项，以第一作者/通讯作者身份在 Nat. Prod. Rep., Org. Lett., Org. Chem. Front. 等核心期刊发表SCI论文300余篇。主编、参编教材11部，获批授权专利26项。
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